Шок физиология. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРАКТИКИ ИТАР

Глава 29

^ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРАКТИКИ ИТАР

Рассмотрим следующие аспекты иммунологии применитель­но к практике ИТАР: влияние анестезиологического и реани­мационного пособия на иммунитет, аллергия в практике ИТАР, анафилактический шок и септический шоковый синдром.

^ Влияние анестезиологического и реанимационного пособия на иммунитет

Физиологические механизмы иммунитета. Иммунитет — это способность организма распознавать чуже­родные вещества и клетки и уничтожать их. В соответствии с таким определением иммунная система долж­на выполнять три функции: 1) защиту организма от любой инфекции; 2) уничтожение клеток организма, построенных не по стандарту, например злокачественных; 3) уничтожение по­врежденных или погибших от старости клеток.

Для осуществления этих функций иммунная система имеет специфические и неспецифические механизмы. К неспецифическим относятся кожные и слизистые барьеры с их физи­ческими и химическими защитными свойствами, действие интерферона, продуцируемого различными клетками белка, направ­ленного против вирусов, фагоцитоз и воспаление.

Специфические реакции иммунитета могут быть клеточными (Т- и В-лимфоциты с подразделением Т-лимфоцитов на помощников, супрессоров и цитотоксических лимфоцитов) и гуморальными (антитела, представляющие собой иммуноглобулины Ig, IgA, IgM, IgD и IgE. Иммуноглобулины имеются в ор­ганизме в разных количествах — от 75% (IgG) до 0,002% (IgE). Важную роль в осуществлении реакций иммунитета играет комплементарная система — многофакторная биологическая система, состоящая из серии плазменных белков и тесно связанная с системой иммуноглобулинов. Большое зна­чение имеет и деятельность макрофагов, например альвеоляр­ных, постоянно находящихся в альвеолах и вместе с гумораль­ными факторами слизи выполняющих защитные функции.

Повреждение иммунитета чревато тремя главными опасностями: 1) снижается сопротивление инфекции и нарушается за­живление ран; 2) бесконтрольно возникают и размножаются атипические клетки, в том числе злокачественных опухолей, различных гемобластозов; 3) реакции иммунитета могут быть в такой степени выраженными, что сами по себе представляют опасность для жизненных функций организма.

Операция, критическое состояние, анестезиологическое и реанимационное пособие столь выражение влияют на все системы организма, что надо,установить, как это отражается на систе­мах иммунитета.

Операционный стресс со всеми его многочисленными факторами угнетает реакции иммунитета. При всех критических со­стояниях отдельные реакции иммунитета также подавляются.

Все изученные виды анестезии подавляют иммунные реакции, хотя и защищают организм от операционного стргсса. В исследовании, проведенном В. П. Гадаловым и соавт. (1981), операционный стресс был минимальным (выполнялась только бронхоскопия), но фторотановый наркоз подавлял и клеточное, и гуморальное звенья иммунитета. Тонкие механизмы такого подавления окончательно не установлены, но, видимо, они опосредуются через гипофизарно-адреналовую систему.

Таким образом, чем выраженнее операционный стресс, чем тяжелее критическое состояние, чем глубже анестезия, тем меньше сопротивляемость инфекции, тем медленнее происходят заживление и очищение ран.

До последних лет попытки подавления иммунной реактивности преобла­дали над ее стимуляцией (борьба с аллергией, анафилаксией, отторжением трансплантата, лечение воспалительных заболеваний и т. п.). Однако в медицине критических состояний стимуляция иммунореактивности способна зани­мать не меньшее, а может быть, даже большее место, поскольку стресс и кри­тическое состояние подавляют иммунитет. Установлено, что препарат левамизол (декарис), использовавшийся раньше только как антигельминтное средст­во, стимулирует иммунореактивность и дает положительный эффект при раз­личных коллагенозах, при лечении пневмонии у лиц, страдающих алкоголизмом (иммунитет у них подавлен), при попытках сократить диссеминирование и рецидивирование злокачественных опухолей. Следует ожидать, что в ряде случаев левамизол и другие иммуностимуляторы окажутся эффективными и как компоненты интенсивной терапии терминальных состояний.

Анестезия и злокачественный рост. Мнения о канцерогенном эффекте анестетиков противоречивы, хотя большинство исследователей считают, что под влиянием фторотанового и барби­турового наркоза или местных анестетиков опухолевый рост прогрессирует, а метастазирование облегчается. Однако И. А. Фрид и соавт. (1978) обнаружили, что фторотан, меньше стимулирующий гормоны коркового и мозгового вещества надпочечника, угнетает иммунитет менее выражение, чем эфир. Иммунитет онкологических и неонкологических больных подавляется анестезией по-разному, хотя эта проблема далека от окончательного решения.

Часть этой проблемы — влияние анестетиков на персонал операционных и отделений ИТАР. Как показал М. Sato (1978), у персонала операционных реакция иммунитета, в частности состояние Т- и В-лимфоцитов, не меняется, тогда как у боль­ных происходят отчетливые сдвиги, хорошо коррелируемые с тя­жестью операции.

Поскольку с иммунитетом связано возникновение генетических дефектов, представляют интерес данные А. А. Бунятяна и соавт. (1977) о том, что однократная комбинированная анесте­зия не влияет на хромосомный аппарат и не представляет ге­нетической опасности для больного.

^ Аллергия в практике ИТАР

Термин «аллергия» предложил в 1906 г. венский педиатр К. Пирке, обозначив им состояние измененной реактивности организма.

Все аллергические состояния протекают по типу реакции между чужеродным для организма антигеном (аллергеном) и антителом, образовавшимся при первом попадании в организм данного антигена. Глубокий биологический смысл реакции антиген — антитело состоит в том, чтобы распознать и унич­тожить чужеродное вещество, клетку и т. д., независимо от того, попали ли они в организм извне или образовались в нем в результате случайной мутации.

^ Виды аллергических реакций. По механизму и характеру вызываемых повреждений различают следующие виды аллергических реакций.

1. При анафилактических, или атонических, реакциях комплекс антиген — антитело (IgE) освобождает из клеток биологически активные вещества, действующие преиму­щественно на гладкие мышцы, где бы они ни находились, и на проницаемость тканей. К этой группе аллергических реакций относятся анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, ложный круп, вазомоторный ринит и др. Полагают, что главные клетки, на которых адсорбирован IgE и которые при реакции антиген — антитело поставляют биологически активные вещества в общий кровоток, — это тучные клетки, расположен­ные в соединительной ткани всех органов, которые даже назы­вают одноклеточной эндокринной железой.

2. Второй вид аллергических реакций — цитотоксиче­ские, или цитолитические: гемолиз при переливаний несовместимой крови, резус-несовместимости матери и плода и др. Действуют IgM, IgG и комплемент.

3. При гистотоксических реакциях комплексы анти­ген — антитело повреждают эндотелий мелких сосудов, вызывая тромбозы и ишемический некроз тканей, а также синдром РВС. Такими аллергическими реакциями являются сывороточная болезнь, феномен Артюса — местное воспаление и некроз тканей, аллергические нефриты, миокардиты и т. п. Действующие медиаторы иммунитета те же.

4. К реакциям клеточного иммунитета (три предыдущие были гуморальными) относятся отсроченная сенсибили­зация, отторжение трансплантата, некоторые пневмониты и аутоиммунные болезни.

Таким образом, в аллергические реакции может быть вовлечена любая ткань или орган: кожа, слизистые оболочки, серд­це, сосуды, легкие, печень, почки, кишечник и др.

До последнего времени считалось, что аллергические реак­ции возникают только в ответ на действие веществ сложной структуры типа белковых молекул. Однако теперь доказано, что аллергическая реакция развивается и под влиянием веществ простого строения, вплоть до неорганических солей. Эти простые вещества становятся аллергенами, соединяясь с собствен­ными белками организма.

В анестезиологической и реанимационной практике нет таких веществ, которые не вызывали бы аллергические реакции. Средства для премедикации, анестетики, миорелаксанты, инфузионные препараты, антибиотики и т. д. — все они обусловливают аллергию. Только список медикаментов с упоминанием механизма аллергического контактного дерматита составляет 50 страниц [Andersen К. Е. et al., 1980]. Абсолютное большинство гемотрансфузионных реакций (свыше 90%) —это реакции иммунного генеза.

Реакции на местные анестетики наблюдаются гораздо чаще, чем на общие, возможно, потому, что при общей анестезии все реакции иммунитета подавлены или маскированы. Вероятно, более частая реакция на местные анестетики связана с тем, что при гидролизе новокаина и сходных с ним веществ образуются парааминобензойная кислота (близкий к гистамину продукт) и диэтиламиноэтанол (действующее начало анестетика). Подробно эта проб­лема рассмотрена в разделе «Анафилактический шок», поскольку в практике ИТАР он является самой тяжелой и опасной аллергической реакцией.

^ Профилактика аллергических реакций в анестезиологии и реаниматологии состоит в сокращении арсенала медикаментов до необходимого уровня и выявлении опасных в плане аллер­гии контингентов больных. Так называемая аллергическая конституция, характеризуемая обильным развитием лимфоидной и мезенхимальной ткани, имеет не слишком четкие внешние черты, и ее распознавание определяется, видимо, скорее интуицией врача, чем имеющейся у него информацией. Получить же необходимую информацию он может, целенаправленно выявляя факторы риска: наследственную предрасположенность, возникновение в прошлом необъяснимых коллапсов, наличие аллергии к данному медикаменту или к другим веществам. При аллергии к какому-нибудь препарату вероятность аллергической реакции на другие лекарственные средства повышается в десятки раз и такие реакции протекают тяжелее. Надо крайне осторожно относиться к применению в практике ИТАР лекарств сомнитель­ной терапевтической ценности, используемых по принципу «ху­же не будет». Может быть значительно хуже — наступить анафилактический шок.

^ Анафилактический шок

Нельзя сказать, чтобы анафилактический шок встречался очень часто, но постепенно нарастающая аллергизация населе­ния должна внушить тревогу и заставить подумать о вероятно­сти учащения этой жестокой патологии. Несмотря на значитель­ные успехи реаниматологии, летальность при анафилактическом шоке достигает 60%.

Анафилактический шок относится к I типу реакций иммуни­тета — атоническим (освобождение из тучных клеток биологи­чески активных веществ). Он развивается в ответ на примене­ние какого-либо аллергена, к которому организм был сенсибилизирован ранее. Все вещества, которые вводятся сегодня в тело человека при еде, питье, лечении, могут оказаться аллергенами и вызвать анафилактический шок.

Наиболее часто анафилактический шок вызывают пеницил­лин и другие антибиотики, новокаин и другие местные анестетики, кардиотраст и другие йодсодержащие контрастные вещества, трансфузионные препараты, содержащие белок, белковые гидролизаты и, декстраны, витамины (особенно группы В), лечебные сыворотки и вакцины.

Несмотря на то что общие анестетики подавляют иммунные реакции, опи­сан анафилактический шок при введении всех общих анестетиков и релаксантов, особенно часто сомбревина (эпонтола). Анестезиологам следует помнить, что практически нет медикаментов и трансфузионных препаратов, применяю­щихся для премедикации, наркоза, миорелаксации, интенсивной терапии, под действием которых не могла бы возникнуть аллергическая реакция. Проблема эта настолько острая, что специальный международный симпозиум во Фран­ции (Нанси, 1976 г.) был назван «Аллергический риск при анестезии».

Нередко анафилактический шок возникает в ответ на пер­вое введение антибиотика или иного лекарства, когда, каза­лось бы, первичной сенсибилизации не было. Такие случаи могут быть объяснены наследственной передачей антител, ис­пользованием плохо отмытых шприцев, предшествующим вды­ханием медикаментов и т. п.

Если же не удается обнаружить первое столкновение организма с антигеном, бурную реакцию на введение какого-либо вещества принято относить к анафилактоидному, или гистаминовому, шоку. При этом подразумевают, что освобождение (делиберация) гистамина из тучных клеток 1произошло не под действием реакции антиген — антитело, а в связи с неблагоприятным сочетанием различных веществ — делибераторов гистамина.

Помимо лекарств, анафилактический шок может быть вызван укусами пчел, ос и других насекомых. К анафилактическому шоку у человека, которого ужалила пчела или оса, надо относиться весьма серьезно. В США, например, смертельные исходы при этом наблюдаются в 3 раза чаще, чем при укусах гремучих змей.

Реже наблюдается холодовая и пищевая аллергия с анафилактическим шоком (в том числе, на коньяк, водку и крепленые вина). Не надо думать, что в таких случаях возникает не анафилактический шок, а естественная ре­акция на избыточные дозы коньяка, водки или, например, тиопентала, эфира, сомбревина при наркозе. Во-первых, анафилактический шок развивает­ся при воздействии малых, иногда ничтожных количеств этих веществ, потому что его суть — не непосредственное действие самого аллергена (коньяк, тиопентал и т. п.), а физиологический эффект агрессивных веществ, которые ал­лерген «выпускает» из клеток, связанных антителами. Во-вторых, аллергологический анамнез и последующее антигенное тестирование позволяют досто­верно подтвердить аллергический характер шоковой реакции.

Что касается холодовой аллергии, где, казалось бы, нет материального субстрата для атонической реакции, то возможны два варианта. Под действи­ем холода могут образоваться делибераторы гистамина (анафилактоидный шок) или тучные клетки, расположенные в легких и омываемые холодным воздухом, могут выпустить стандартный набор активных веществ, вызываю­щих анафилаксию (см. ниже).

^ Физиологические механизмы. Комплекс антиген — антитело действует на тучные клетки, содержащие биологически активные вещества, делая мембрану клеток проницаемой и выпуская эти вещества наружу, чтобы они сыграли свою агрессивную роль.

Проницаемость мембраны для этих веществ зависит от циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ), управляемого ферментами аденилциклазой (образование цАМФ) и фосфодиэстеразой (инактивация цАМФ). Чем меньше в клетке цАМФ, тем быстрее из нее выходят агрессивные вещества.

Что это за агрессоры, с которых начинается танатогенез анафилактическо­го шока? Биологически активных веществ, ми^но пребывающих внутри тучных клеток, пока аллерген не выпустил их наружу, вероятно, много, но мы перечислим здесь основные: гистамин, серотонин, ацетилхолин, брадикинин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS-A, или МРС-А), эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЕСТ-А, или ЭХФ-А) и фактор, активирующий тромбоциты (PAF, или ФАТ). Именно эти вещества ответственны за ту вегетативную бурю, которая разыгрывается в организме во время анафилактического шока.

Хорошо известно и уже не раз обсуждалось в руководстве действие всех перечисленных веществ (кроме трех последних) на гладкие мышцы сосудов, бронхов, на проницаемость клеточных мембран, агрегацию тромбоцитов, ферментативные процессы и т. п.

Что касается МРС-А, то она образуется в течение нескольких часов (если больной их проживет!) и усиливает бронхиолоспазм и тонус различных гладкомышечных органов, а кроме того, расширяет венулы и увеличивает их про­ницаемость. Точная структура этого вещества неизвестна, но установлено, что на его эффект не влияют антигистаминные, антисеротониновые и антихолинергические средства. ФАТ усиливает уже происходящую агрегацию тромбоцитов, а ЭХФ-А увеличивает количество эозинофилов, которые выделяют или акти­вируют ферменты, нейтрализующие гистамин, и другие медиаторы анафилак­сии. Однако действия этих эозинофилов совершенно недостаточно, чтобы лик­видировать в организме опасные следы разгула агрессоров, выделившихся из тучных клеток.

П. Эрлих, еще будучи студентом, подробно изучивший эозинофилы (как, впрочем, и тучные клетки), сообщил о них впервые в 1879 г., но лишь в последнее десятилетие их функция стала несколько проясняться. Обнаружено, что основные белки, выделяемые гранулами эозинофилов, вызывают воспале­ние бронхиального эпителия, сходное с астматическими изменениями. Не на этом ли основан благоприятный эффект глюкокортикоидов при астме, посколь­ку установлено, что мокрота у больных бронхиальной астмой содержит боль­шие количества основных белков из гранул эозинофилов? С другой стороны, эозинофилы с помощью своей арилсульфатазы и гистаминазы подавляют МРС-А и гистамин и тормозят выход из тучных клеток агрессоров анафилак­сии. Следовательно, вопрос о том, полезна или вредна для организма обнару­живаемая в периферической крови эозинофилия, остается пока открытым.

Функциональные следствия выхода из тучных клеток агрессоров анафилаксии таковы (рис. 56).

Во-первых, возникает внезапная гиповолемия, когда объема крови не хватает из-за резкого расширения сосудистого русла вследствие вазомоторного паралича. Надо полагать, что связан­ное с этим замедление кровотока вызывает нарушение реологи­ческих свойств крови, которое ведет к ее секвестрации и усиле­нию гиповолемии.

Во-вторых, нарушается проницаемость различных мембран и возникают интерстициальные отеки, прежде всего в мозге и в легких. В сочетании с нарушениями свертываемости крови и поражением эндотелия это может привести к петехиальным кровоизлияниям вокруг мелких сосудов в коже и жизненно важных органах; например в мозге. В связи с переходом жидкости в интерстиций наблюдаются сгущение крови (увеличива­ются гемоглобин и гематокрит) и еще большее снижение ОЦК.

В-третьих, возникают ларингоспазм и бронхиолоспазм, к которому присоединяется действие интерстициального отека, вызывающего экспираторное закрытие дыхательных путей, а также накопление мокроты в дыхательных путях. Связанные с этим гипоксия, респираторный и метаболический,ацидоз еще больше нарушают проницаемость мембран, усиливая интерстициальные отеки и поражение легких.

В-четвертых, наблюдается спастическое сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки с соответствующей клинической картиной (диарея, непроизвольное мочеиспускание, кровянистые выделения из влагалища).

Наконец, если больной переживает острый период, в дальнейшем могут развиться органные расстройства, связанные с цито- и гистотоксическими эффектами аллергии; гемолиз и тромболиз с последующей коагулопатией, острой почечной и пече­ночной недостаточностью, а в более поздние сроки — поражение мозга, гепатит, нефрит, миокардит.

Непосредственные механизмы танатогенеза в первые минуты анафилактического шока — острая недостаточность кровообращения в связи с сосудистым кол­лапсом и гиповолемией, острая дыхательная недоста­точность из-за нарушения бронхиальной проходимости, отек мозга.

При более спокойном течении анафилактического шока успевают проявиться уртикарные высыпания на коже, мелкие кро­воизлияния, нарушение систем гемостаза и фибринолиза с более или менее выраженными кровотечениями. В даль­нейшем в клинической картине преобладает одно или несколь­ко следствий анафилактического шока — поражения мозга, мио­карда, печени, почек.



^ Рис. 56. Физиологические механизмы анафилактического шока.

Непосредственные причины смерти в первые минуты или часы — отек мозга, острая гиповолемия с миокардиальной недостаточностью и острая дыхательная недостаточность.

При патоморфологическом исследовании обнаруживают рез­кое полнокровие органов с повышенной проницаемостью капил­ляров, в отношении как плазмы, так и форменных элементов крови. Почти всегда наблюдаются отек мозга и других тканей и кровоизлияния во внутренние органы, в том числе геморрагическое инфарцирование легких.